Uno de los muchísimos datos que deben aportarse en un dossier de registro para que te puedan aprobar el medicamento que estás desarrollando es demostrar que tu método de disolución es discriminativo.

¿Y qué significa esto?

¿Qué es el poder discriminativo de un método de disolución?

Esto ocurre cuando tu método es capaz de detectar cambios que se hayan realizado en la formulación (critical material attributes) o en el proceso de fabricación del medicamento (critical process parameters), así sería capaz de rechazar un lote que se hubiese fabricado erróneamente. Dicho de otra forma, un método tiene poder discriminativo cuando es capaz de discriminar entre lotes correctos de incorrectos, entre lotes bioequivalentes de lotes no bioequivalentes.

¿Cómo demostrar el poder discriminativo?

Deberás fabricar lotes con cambios significativos respecto a la fórmula y proceso final seleccionado.

Estos cambios puede ser:

• 🧪 Cambios en composición cuantitativa: aumentar o disminuir la concentración de un excipiente.
• 📋 Cambios en las especificaciones de un material: por ejemplo realizar lotes con api que no cumpla las especificaciones de tamaño de partícula.
• ⚙️ Ligeras modificaciones de parámetros de proceso: por ejemplo comprimir lotes a diferentes fuerzas de compresión, aumentar el tiempo de mezcla o de amasado.

Con estos cambios lo que queremos conseguir es que cuando hagamos el test de disolución se puedan observar diferencias entre el lote correcto (fórmula y proceso final seleccionado) y los lotes “malos”. 

Básicamente  los cambios realizados tienen como objetivo afectar a la velocidad de disolución del principio activo.

¿Qué cambios podemos hacer para alterar la disolución?

Si quisiéramos disminuir la velocidad de disolución del api podríamos probar los siguientes cambios:

-⬆️⏱️ Aumentando el tiempo de disgregación.

-⬆️💎 Aumentando la dureza de los comprimidos, 

-⬇️💥 Disminuyendo el disgregante

-⬆️✊ Aumentando el aglutinante

-⬇️💧 Disminuyendo la velocidad de disolución del api:

-Aumentando el tamaño de particula del api

-Aumentando la proporción de lubricante

-Aumentando el tiempo de lubricación.

Pero también nos puede interesar aumentar la velocidad de disolución para lo que deberíamos hacer justo lo opuesto que hemos visto.

Entre estos cambios que hemos visto lo que no está permitido es omitir completamente un excipiente. Se puede bajar la concentración de por ejemplo el disgregante, pero lo que no se puede hacer es eliminarlo completamente de la fórmula.

Con estas pruebas lo que se pretende es que, si hubiese alguna desviación en la formula/proceso de fabricación, nuestro método de disolución sería capaz de detectarlo. Por tanto cambios muy radicales, como que faltase un excipiente entero en la formulación no se contemplan.

¿Cómo determino si un lote es bueno o malo?

Vamos a ver la siguiente gráfica.

 

Tenemos una formulación A, que sería nuestra fórmula final y una formulación B a la que habríamos hecho alguna modificación de las que hemos visto con el objetivo de hacer un lote “malo” con una disolución diferente a nuestra fórmula final (por ejemplo, aumentar la concentración de lubricante -estearato de magnesio-).

 

Ante esta gráfica, vemos que la fórmula B disuelve algo más lento que nuestra fórmula final A debido a una mayor concentración de lubricante que al ser una molécula hidrófoba dificulta la disolución del activo. Pero vemos que son perfiles muy parecidos. Por tanto, se puede afirmar que el método no es capaz de discriminar entre ambos lotes (son perfiles muy similares) y que el cambio realizado para hacer un lote malo no ha sido suficiente para que podamos ver diferencias entre ambos. 

 

Como no hemos conseguido demostrar poder discriminativo, deberíamos hacer otra modificación más intensa. Podríamos aumentar aún más la concentración del lubricante o probar otra de las modificaciones comentadas, como disminuir la concentración de disgregante.

 

 

Si hiciésemos los perfiles de disolución nos encontraríamos con la siguiente gráfica: 

 

 

 

  

Aquí, es evidente que el método es capaz de ver que algo ha ocurrido en la fórmula B.

 

Entonces, ¿podríamos decir que el método discrimina entre las fórmulas?.   ¿Qué crees?

 

Tómate tu tiempo antes de responder que nunca se sabe dónde están las preguntas trampa. 😉

 

 

Pues la pregunta sí tenía algo de trampa. La respuesta que deberías haber dado es que no puedes saber si es discriminativo o no. 

 

A pesar de que “a simple vista” se vean diferencias esto no significa necesariamente que tu método pueda discriminar. Y viendo esa gráfica no lo no podías saber porque te falta un dato esencial. No conoces cual es la especificación de disolución establecida.

 

Hemos dicho que hemos de ser capaces de diferenciar un lote bueno de un lote malo. 

 

¿Y que es un lote bueno? Pues es aquel que cumple las especificaciones establecidas. Dependiendo de cual sea la especificación entonces podrás decir si tu método puede discriminar o no.

 

En el ejemplo anterior no sabemos si la especificación es 85% disuelto en 15 minutos o es 80% en 30 minutos. Por tanto, para poder demostrar que nuestro método discrimina lo debemos mirar en el punto de la especificación. 

(Nota: la forma de expresar la especificación de disolución según Farmacopea es más compleja que lo mencionado aquí, pero se simplifica para facilitar la explicación)

 

Vamos a imaginar dos escenarios:

 

Escenario 1.

 Si nuestra especificación estuviese establecida a los 30 minutos (80%) tanto la fórmula A como la B cumplirían la especificación. Nuestro método daría por buenos ambos lotes aún viendo que no se comportan igual. Dicho de otra manera, nuestro método no sería discriminativo.

 

Escenario 2

 En cambio, si nuestra especificación fuese 85% disuelto a los 15 minutos, la fórmula B no cumpliría especificaciones, ese lote sería rechazado porque el método habría sido capaz de discriminar entre un lote bueno y uno malo. Con la especificación a los 15 minutos nuestro método si sería discriminativo.

 

 Ya tenemos claro cuando un método tiene poder discriminativo, que es el requerimiento que nos van a pedir las autoridades cuando registremos un nuevo producto. Pero ¿qué ocurre si por más pruebas que hagamos para conseguir unos lotes malos estos siempre cumplen especificaciones de disolución?

 

En este caso habría que plantearse si las condiciones del método de disolución no son demasiado “facilitadoras de la disolución”. Deberíamos mirar si se debe modificar el método de disolución disminuyendo el volumen del medio o las revoluciones del baño, por ejemplo.

  

Idealmente, para demostrar discriminación deberíamos presentar una gráfica de este tipo:

 

     

En esta gráfica vemos que el método es capaz de discriminar ante diferentes alteraciones ya sean de formulación o proceso, por tanto, ante un potencial error en la fabricación de un lote este sería detectado y jamás llegaría al mercado.

  

De todas formas, hay un caso en que nuestro método de disolución puede no ser discriminativo y es cuando el medicamento contiene un api clase BCS I o clase BCS III por tanto muy soluble. 

 

En este caso el método de disolución podría ser considerado como adecuado a pesar de no ser capaz de demostrar discriminación. De hecho, no discriminaría, pero por la propia naturaleza del fármaco se considera que no vamos a tener problemas de disolución. 

 

En estos casos incluso el test de disolución  se podría substituir por el test de disgregación según se explica en la ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. 

 

 

Finalmente, si quieres más información sobre el poder discriminativo te recomendamos leer el siguiente documento: 

 

Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action (EMA/CHMP/CVMP/QWP/336031/2017) 

  

Si te ha quedado alguna duda, o quieres puntualizar algo puedes enviarnos un correo a [email protected]. 

Nos encantará conocer tu opinión 🤩.

 

Y si quieres ampliar tu formación sobre este tema tenemos el ✨Curso de Estudios de Disolución In vitro ✨ donde te lo explicamos en profundidad junto con muchísimos más conceptos que debes conocer si trabajas en desarrollo analítico, desarrollo galénico, control de calidad o registros😉