Vamos por partes, ¿qué es la compatibilidad de excipientes?

Los excipientes son sustancias inertes añadidas a los medicamentos para dar forma, sabor, disolver el fármaco, etc

Son inertes en cuanto a actividad terapéutica, pero no significa que no hagan nada a la formulación ya que pueden interactuar con el principio activo (API).

La compatibilidad de API-excipientes es el estudio que determina si un API puede convivir sin problemas con los excipientes de la formulación.

Porque los excipientes, aunque decimos que son inertes, la realidad es que pueden:

• provocar degradación química: aparición de impurezas.
• generar cambios físicos indeseados: cambio de aspecto, color,….

En resumen, que son gran parte responsables de la estabilidad del medicamento.

Por eso, antes de definir una fórmula definitiva, se debe evaluar si API y excipientes son compatibles.

 

🤔 ¿Por qué realizar compatibilidad de excipientes?

📌Permite detectar interacciones negativas entre el API y excipientes en etapas tempranas, evitando sorpresas de última hora.

📌Ayuda a conseguir una mayor estabilidad del medicamento.

📌Es requerimiento regulatorio. Las agencias quieren ver en el módulo 3.2.P.2 del desarrollo farmacéutico esta información. No quieren que la selección de los excipientes sea fruto del azar sino basado en un racional.

 

📉 Técnicas analíticas para evaluar la compatibilidad de excipientes

Las técnicas más habituales incluyen:

1️⃣ DSC – Calorimetría diferencial de barrido

Permite detectar si API y excipiente interactúan por cambios en su punto de fusión. Es rápida, barata y muy útil como screening inicial. Por ejemplo, si el fármaco funde a menor temperatura en presencia del excipiente, ojo👁️, podría haber incompatibilidad.

2️⃣ TGA – Termogravimetría

Identifica pérdidas de peso relacionadas con humedad o degradación térmica.

Registra cambios de peso vs. temperatura. Útil para detectar pérdida de humedad o descomposición prematura en mezclas, lo que señala reacciones no deseadas

3️⃣ DRX – Difracción de rayos X

Detecta cambios en la cristalinidad del API cuando se mezcla con excipientes. Cambios en el patrón de difracción revelan posibles interacciones.

4️⃣ Ensayos de estrés + HPLC

Mezclas de API + excipiente sometidas a temperatura y humedad son analizadas para detectar degradación química.. Técnica más lenta pero la que más información nos da, ya que podemos cuantificar las impurezas que aparecen (💡vemos una degradación real!).

 

🧪 Como se realiza el estudio de compatibilidad de excipientes por HPLC?

Generalmente se hace con cada potencial excipiente que pueda ir a la fórmula.

Por ejemplo, podemos seleccionar 3 diluyentes diferentes y hacer una mezcla binaria de cada uno de ellos con el API.

Y estas mezclas binarias las puedes hacer de dos formas:

👉Mezclas 1:1,  donde ponemos 50% de API y 50 % del excipiente a estudiar

👉Mezclas con proporción similar a la formulación.  Como muchos excipientes no están en proporción 1:1 con el API, en ocasiones se puede decidir poner una proporción más similar a la que ese excipiente se encontrará en la formulación.

 

Estas mezclas binarias se someten a diferentes condiciones de 🔥temperatura y💧humedad.

Pasado un tiempo se analiza y se cuantifican sus impurezas.

Si un excipiente provoca degradación, se considera incompatibilidad.

💡 Caso práctico:

Vamos a ver un ejemplo extraído de nuestro Curso Estudios de estabilidad en la industria farmacéutica (por cierto, curso puntuado con 5⭐por numeros@s profesionales que ya lo han hecho).

Aquí podemos ver como se estudiaron 2 lubricantes diferentes.

Primero sometemos el API (sin mezclar con excipientes) a temperatura y humedad

Como ves, parece que es bastante más sensible a la humedad que a la temperatura (tenemos más impurezas en 2 semanas a 40ºC/75% HR que a 50ºC sin humedad)

Ahora hacemos una mecla del API con dos lubricantes: talco y estearato magnésico: 

En este ejemplo queda claro que el estearato magnésico es nuestro campeón 🥇, provoca menos aparición de impureza que talco.

Pregunta del millón 💸 ¿Significa esto que debemos escoger el estearato magnésico para la formulación?.

Pues depende 🤯.

¿Comooo 🙀? ¿queeeeeé?

¿¿¿Entonces para que hacemos el estudio de compatibilidad sino nos sirve para escoger el excipiente??? ¿pero qué estafa es esta?

Calma, que no cunda el pánico 🧘.

Pues sí, no necesariamente el excipiente que genera menos impurezas es el que debemos escoger 🤯 (ahora debería sonar música de intriga 🎶)

 

El estudio de compatibilidad solo te dice las posibilidades que ese excipiente degrade al principio activo.

Pero no significa que sea el mejor excipiente.

Deberemos ver el resto de cualidades que aporta ese excipiente.

Y si el talco, que produce más impurezas, resulta que es el que mejor perfil de disolución nos da? En esos casos hemos de evaluar que pesa más en cada caso. 

¿Aseguro el perfil de disolución arriesgando la estabilidad? ¿o pongo el excipiente más estable y miro otra forma de mejorar esa disolución?

Son decisiones típicas a tomar en un desarrollo cuando no tenemos una opción claramente mejor que la otra.

Es lo bonito del desarrollo, ¿no? 😉. Darle al 🧠 para buscar la mejor solución.

 

💡 Trucos prácticos para evitar problemas

Algunos truquitos que te pueden venir muy bien para tu desarrollo:

• Los excipientes con azúcares reductores pueden reaccionar con APIs con aminas. Es la conocida reacción de Maillard que causará un oscurecimiento del producto.
  
• Si tu APIs es sensible a oxidación: cuidado con polímeros con trazas de peróxidos (ej. povidona).
• APIs higroscópicos Tip1: evita excipientes con alto contenido en agua o que sean higroscópicos.
• APIs higroscópicos Tip2: ojo si tu API va en cápsulas. Las cápsulas de gelatina tienen un contenido en agua alto (12-15%)…mejor mirar cápsulas de HMPC.
• Mira si hay alguna patente de formulación, te puede dar información de pruebas que haya hecho el titular de esa patente.

 

🧠 Conclusiones

• La compatibilidad de excipientes es esencial para garantizar la seguridad y estabilidad de un medicamento.
• Una evaluación sistemática de compatibilidad ahorra tiempo y recursos, y resulta en un producto farmacéutico más robusto

 

Este artículo es solo la punta del iceberg 🧊, para desarrollar una fórmula sin problemas de estabilidad tienes que controlar muuuchos parámetros.

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